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    WYZE-DNT細胞藥(RC1012注射液)


    ? ? ????RC1012注射液中主要成分為雙陰性T細胞(Double Negative T,DNT),DNT細胞是指人外周血中正常存在的CD3+CD4-CD8-T細胞亞群,占T細胞總數1-5%。DNT細胞表面表達CD3分子和αβ-γδ-T細胞受體(T Cell Receptor,TCR),但不表達CD4CD8分子,也不結合恒定型自然殺傷Tinvariant Nature Killer T,iNKT)細胞特異性αGalCer加載的CD1d四聚物,因此不同于常規的T細胞、NK細胞和NKT細胞,比NK細胞具有更強的特異性殺死AML腫瘤細胞的活性和更長的體內持續時間,是一種極有希望用于治療臨床多種腫瘤的通用型T細胞藥物。DNT細胞是加拿大多倫多大學醫學院張麗教授團隊20多年的基礎與臨床轉化研究成果,已發表SCI論文100多篇,申請和獲得國際國內專利10多項,并已獲批進入加拿大臨床試驗I期。公司已獲得加拿大多倫多大學醫學院在中國大陸開發該產品的獨家許可和向加拿大衛生部申報獲批的全部臨床前研究材料。在此基礎上我司為滿足國內申報,開展了GLP條件下動物實驗等一系列研究及轉化。此次申報注冊臨床試驗的適應癥為R/R AML,是中國首個無需HLA配型,來源于健康捐贈者的異體免疫細胞治療產品。在近期完成的以allo-HSCT后復發AML為適應癥的研究者發起的I期臨床研究中,其臨床安全性和初步有效性均獲得了令人期待的結果。

    ?????????研究表明,在小鼠PDX模型中輸注人外周血單個核細胞(Peripheral Blood Mononuclear Cell,PBMC)的所有免疫缺陷小鼠(NOD/SCID/IL2rnull,NSG)均發生致死性異種移植物抗宿主?。?/span>Graft verse Host Disease,GvHD),而輸注人DNT細胞的小鼠均未發生GvHD。當同種異體DNT細胞與正常PBMCCD34+CD133+HSPC在體外共培養時,未對其產生細胞毒性作用。此外,輸注同種異體DNT細胞不影響正常人造血干細胞(Hematopoietic Stem Cell Transplantation,HSPC?)在NSG小鼠中的植入或分化。除了未觀察到毒性作用外,DNT細胞對大多數急性髓性白血?。?/span>Acute Myeloid Leukemia,AML)病人原始細胞具有強效的抗白血病活性。一次輸注同種異體DNT細胞至已植入病人原始AML細胞的NSG小鼠中,可顯著降低其白血病負荷;而多(三)次輸注DNT細胞可進一步降低小鼠的白血病負荷至幾乎不可檢測的水平。在輸注致死劑量的AML患者原始細胞小鼠模型中,DNT細胞治療顯著延長了其存活率。更重要的是,DNT細胞靶向化療耐受性AML細胞與靶向化療敏感性細胞具有相似的療效??傮w而言,這些結果表明了DNT細胞在治療AML微小殘留病和化療耐藥方面的巨大潛力,且不具有毒性反應。

    ????????大量臨床前研究數據表明,DNT細胞與目前可用的細胞療法相比,具有以下優勢:

    1.??????DNT細胞在體外和病人源性腫瘤組織異種移植(PDX)模型中都具有抗AML作用;

    2.??????與大多數CAR-T細胞不同,DNT細胞不靶向正常的細胞和組織,也不會引起GvHD;

    3.??????DNT細胞具有多靶點的殺瘤作用,其殺瘤活性不依賴于腫瘤細胞表達人類白細胞抗原(Human Leukocyte Antigen,HLA),因此對不表達MHC-I類分子的腫瘤細胞仍有殺傷作用;

    4.??????來自健康供體的DNT細胞可以殺死來自不同患者的AML細胞,是制備“通用性”藥的理想免疫細胞;

    5.??????DNT細胞能抑制GvHD,因此可以在同種異體HSCT后用于治療GvHD并增強移植物抗白血?。℅raft versus Leukemia,GvL)作用;

    6.??????DNT細胞表面表達低水平的CTLA-4和PD-1受體,因此不易被免疫抑制性腫瘤微環境抑制;

    7.??????DNT細胞與目前使用的化療藥具有協同作用。

    總體而言,這些發現充分地支持使用DNT細胞作為新型免疫療法,治療臨床上由于化療耐受后復發難治性AML病人,或用于預防化療緩解后AML病人的復發,滿足臨床急需。???

    ???????目前通用性(異體)T細胞藥在全球尚無上市產品,是國際上各大藥廠競相研發的熱點。通過本產品的臨床開發,可以使中國在非基因修飾通用性(異體)T細胞藥的臨床研究上取得國際創新性突破,同時在生產工藝、技術平臺建立等方面取得核心競爭力,獲得多項國際一流的自主知識產權技術,由此建立行業的標準,為中國在通用性(異體)免疫細胞藥的研發領域作出貢獻。

    ? ? ? ??急性髓系白血?。ˋcute Myeloid Leukemia, AML)是成人急性白血病中最常見的一種,長期生存率較低,且發病年齡越大生存率越低。盡管接受化療的AML患者中有70%以上可得到緩解,少量對化療耐藥的AML原始細胞可導致微小殘留?。∕inimal Residual Disease, MRD),使患者復發。異基因造血干細胞移植可降低復發率,顯示出細胞介導治療對化療耐藥性疾病的療效。然而,其廣泛應用受限于供體來源和移植物抗宿主?。℅vHD)等相關毒性,且對于年齡大于55歲的患者不適用此方法。因此臨床迫切需要一種全新的療法,靶向化療耐藥的AML細胞,且副作用最小。



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